Neurofibromatosi di tipo 1

Fra le varie forme di neurofibromatosi, che hanno in comune la presenza di tumori (benigni o maligni) che, oltre a vari organi, colpiscono in particolare il sistema nervoso, viene qui considerata la neurofibromatosi di tipo 1 (che comprende circa il 90% di tutte le neurofibromatosi).
Le prime descrizioni della sindrome sono state fornite già nel 1700. Nel 1882 Von Recklinghausen sintetizzò le informazioni fino ad allora a disposizione ed evidenziò che le lesioni cutanee caratteristiche della malattia (neurofibromi) originano dal tessuto connettivo delle guaine nervose.

Denominazioni alternative
Neurofibromatosi di Von Recklinghaus; Neurofibromatosi multipla/periferica.

Incidenza
L’incidenza è stimata in 1:2.500-3.000. Interessa sia maschi che femmine ed è presente in tutti i gruppi etnici.

Aspetti genetici
Si tratta di una malattia a trasmissione autosomica dominante (solitamente è affetto uno dei genitori e ogni figlio nasce con il rischio di 1 su 2 di ereditare la condizione).
La percentuale di casi dovuta a nuova mutazione è elevata (circa la metà dei casi). Nei casi di mosaicismo la malattia è più lieve.
Il gene responsabile (NF1) è stato localizzato nel cromosoma 17 (regione 17q11.2). Si tratta di un antioncogene, che esprime una proteina, la neurofibrina, che di norma impedisce il formarsi di tumori nel tessuto nervoso. In caso di malattia viene a ridursi questa funzione protettiva.

Aspetti somatici, accrescimento fisico e sviluppo motorio
La malattia è caratterizzata da almeno cinque macchie color caffelatte sulla pelle (da mezzo centimetro di diametro prima dei 10-12 anni a un centimetro e mezzo successivamente), in particolare sul tronco e sugli arti. Le macchie spesso sono il primo indicatore della malattia. Durante l’infanzia compaiono inoltre neurofibromi, cioè tumori che si originano dalle terminazioni nervose, che consistono in noduli cutanei e sottocutanei. Sono inoltre presenti chiazzette iperpigmentate nelle regioni inguinali e ascellari e tumori benigni dell’iride. In vari casi ci sono anche tumori cerebrali e del nervo ottico.
Con il crescere dell’età le manifestazioni tendono ad essere più evidenti.
Notevole è la variabilità delle manifestazioni della malattia. A volte esse si limitano alle lievi manifestazioni dermatologiche o ai piccoli noduli sulla pelle; altre volte si hanno lesioni deturpanti o gravi tumori. Variabili sono anche le disabilità fisiche, i deficit neurologici e lo sviluppo di tumori maligni.
Nei casi molto lievi la malattia può non essere diagnosticata. L’individuo comunque può trasmetterla ai figli.

“La diagnosi è essenzialmente clinica e viene effettuata in presenza di almeno due dei seguenti segni:

• più di 5 macchie color caffè latte con diametro maggiore di 5 mm sulla cute di bambini prima della pubertà o più di 5 macchie caffè-latte con diametro maggiore di 15 mm dopo la pubertà. Queste macchie cutanee sono in genere il primo segno della malattia
• macchie color caffè latte di piccole dimensioni (simili alle efelidi) localizzate alle ascelle, all’inguine o al collo, che compaiono in genere intorno ai due-tre anni di vita
• due o più noduli di Lisch dell’iride (piccole macchie senza significato clinico, visibili solo con una visita specialistica oculistica) che compaiono in genere dopo i 5 anni di età
• neurofibromi (tumori nervosi benigni) che possono essere:
  • cutanei, tumori benigni superficiali della cute, difficilmente riscontrabili nella prima infanzia;
  • sottocutanei, spesso dolorosi perché si sviluppano lungo il decorso dei principali nervi periferici; si manifestano nel 5-10% circa dei pazienti affetti;
  • neurofibromi plessiformi, masse di consistenza molle che possono raggiungere dimensioni notevoli. Si sviluppano lungo il decorso dei nervi principali e possono estendersi in superficie e causare l’accrescimento sproporzionato della parte coinvolta. Spesso sono presenti dalla nascita.
• glioma: tumore cerebrale, nella maggior parte dei casi localizzato lungo il decorso delle vie ottiche. In genere si manifesta nella prima infanzia e ne sono affetti il 15-20% circa dei pazienti con NF1;
• lesioni ossee specifiche: displasia (sviluppo anormale) dello sfenoide (un osso della base cranica), displasia della tibia.

Quando un genitore è affetto, per la diagnosi è sufficiente uno solo dei segni suddetti.
Poiché i segni clinici si manifestano a età diverse, in presenza di un solo segno clinico, ad esempio le macchie caffè-latte, la diagnosi può essere sospettata in attesa della comparsa di ulteriori manifestazioni. In alternativa è possibile confermare la diagnosi a livello molecolare, con la ricerca delle mutazioni del gene NF1.
Sebbene non sia elencato tra i criteri clinici diagnostici, è ormai riconosciuto che più del 50% dei bambini affetti da NF1 presenta dei disturbi specifici dell’apprendimento.
Altre manifestazioni cliniche ben note, anche se meno frequenti, sono:

• la pubertà precoce, (sviluppo puberale prima degli otto anni nelle bambine e 9 anni nei bambini)
• la bassa statura (l’altezza media dei pazienti affetti da NF1 è leggermente inferiore rispetto alla popolazione non affetta) ed esistono anche delle curve di crescita specifiche per questa patologia
• un accrescimento eccessivo per eccesso di produzione di ormone della crescita (GH) (molto raro)
• la scoliosi, che può essere secondaria alla presenza di neurofibromi paravertebrali o isolata
• l’ipertensione arteriosa, per cui è necessario effettuare controlli regolari dei valori pressori presso il medico curante
• l’insufficiente mineralizzazione ossea per una carenza di vitamina D
• gli aneurismi, le malformazioni arteriose e cardiovascolari
• l’epilessia
• lasindrome da deficit di attenzione e iperattività.

Per quanto concerne il rischio oncologico, i pazienti affetti da NF1 possono sviluppare prevalentemente in età adulta (oltre ai gliomi cerebrali più frequenti in età pediatrica):

• tumori maligni delle guaine nervose periferiche (MPNSTs)
• altri tipi di Sarcoma
• tumore della mammella anche in età giovanile
• tumori endocrini
• melanoma
• leucemia
• tumore ovarico.”

Neurofibromatosi tipo 1 (Malattia di von Recklinghausen) – Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (ospedalebambinogesu.it)

Sviluppo cognitivo
La sindrome può comportare disabilità intellettiva  (lieve, media o grave) o disturbi di apprendimento. Le capacità non verbali (ad esempio quelle spaziali o quelle che richiedono organizzazione visiva) sono spesso più compromesse di quelle verbali.
La letteratura segnala difficoltà anche a livello di attenzione (scarsa capacità di concentrazione, distraibilità).

Sviluppo comunicativo e linguistico
In almeno il 50% dei casi sono presenti difficoltà linguistiche: voce molto nasale, eloquio condizionato negativamente da una cattiva respirazione, carenze a livello articolatorio, povertà lessicale (meno vocaboli) e sintattica (frasi e periodi poco evoluti).

Caratteristiche del comportamento e di personalità, sviluppo sociale e rischio psicopatologico
Le deturpazioni fisiche possono comportare riflessi negativi nelle relazioni sociali. Spesso sono segnalati contatti sociali scarsi e poveri e in alcuni casi disturbi psichiatrici (con ansia e depressione).

Friedrich Daniel von Recklinghauen  (1833– 1910), patologo tedesco